国际辅助生殖研究报告:2022

二十大报告强调,“优化人口发展战略,建立生育支持政策体系”。

“生育问题”既关系民族复兴,也关系亿万家庭的幸福。随着生育推迟、观念转变、社会压力增加,不孕不育率提升,部分人群面临“生不出、生不好”的问题,辅助生殖技术逐渐成为育儿新希望。

8月16日,国家卫生健康委、国家发展改革委等17部门联合印发《关于进一步完善和落实积极生育支持措施的指导意见》,指出推动医疗机构通过辅助生殖等技术手段,向群众提供有针对性的服务”成为提高优生优育服务水平的一项重要支持手段。同时指出,将指导地方综合考虑医保(含生育保险)基金可承受能力、相关技术规范性等因素,逐步将适宜的分娩镇痛和辅助生殖技术项目按程序纳入基金支付范围。

2023年起,杭州市商业补充医疗保险“西湖益联保”将“试管婴儿”费用纳入报销范围,参保市民将最高获得3000元的治疗费用报销。辅助生殖费用支持政策逐渐落地。完善生育支持体系,构建“生育友好型”社会,要综合考虑各方需求,积极应对“不敢生”、“不能生”、“生不好”等一系列问题,降低生育养育教育成本。

核心观点

1. 什么是辅助生殖?辅助生殖技术主要指以人工授精和体外受精-胚胎移植等方式,辅助不孕不育夫妇完成妊娠。根据受精完成过程是在女性体内或体外,可将辅助生殖技术分为人工授精和体外受精两类。我们常说的试管婴儿是指体外受精-胚胎移植技术,是辅助生殖的主要技术类型之一。

不孕率随年龄增加而急剧上升。15-34岁女性的不孕率约为7.3%-9.1%,而35-39岁女性不孕率直升至25%-30%,40-44岁女性则达30%以上。按此比例计算,全球约2亿育龄妇女被不孕症困扰,其中有辅助生殖需求的约3000-4000万,随着育龄妇女高龄化、生育年龄推迟等因素影响,辅助生殖需求将进一步增加。

2. 辅助生殖实际治疗情况:中国辅助生殖使用率低,接受治疗患者集中在35岁以下。从总量看,中国是全球辅助生殖周期数最多的国家,2020年辅助生殖治疗周期超130万个;从每万名20-44岁妇女使用ART的治疗周期数看,以色列、日本最高,均超270个。

大部分欧洲国家辅助生殖使用率与总和生育率成正比,由于辅助生殖可以让一部分“不能生”的群体产生活产婴儿,对提升总和生育率有积极影响。从分年龄段使用率看,日本、美国、英国、澳大利亚的35岁以上患者ART使用率高于35岁以下,中国目前35岁以下使用率较高。

影响辅助生殖需求释放的因素有哪些?1)各国辅助生殖门槛不同,中国相对较高;2)安全性是首要因素,降低多胎率成国际共识;3)成功率受年龄影响,年龄越小、成功率越高;4)生殖中心的数量受牌照和准入规则约束,质量是根本;5)费用负担是限制性因素,费用负担低的国家、治疗意愿相对高。

3. 多项研究表明,政府对辅助生殖提供经济支持净回报为正,净回报率3-16倍。辅助生殖的直接好处是增加单身女性或夫妻成为父母的机会,特别是40岁以下的妇女,并且由于活产而增加了国家年轻人口,对缓解少子、老龄化有重要积极影响。日本、韩国、瑞典等国家将辅助生殖技术作为解决生育率下降问题的重要方法。

为减轻ART治疗的经济负担,许多国家政府提供各类公共资金支持,如医疗保险、补贴、税收优惠等。国际经验:1)日本将减轻不孕治疗的经济负担作为应对少子化的对策之一,于2004年引入ART治疗补贴,通过逐渐取消收入限制、扩大补助对象范围,通过不断增加补助金额、减轻患者经济负担,并于2022年4月将辅助生殖纳入国民健康计划,实现不孕治疗的医保适用,并且对不孕症相关咨询事业也提供资金支持。2)美国目前辅助生殖治疗由商业保险覆盖,资金支持成本主要是企业主负担,公共资金支持体系尚未完成,有相关融资机构为不孕治疗提供相关低息贷款服务。3)英国是试管婴儿发源地,政府在政策上不断加强治理体系建设,在发展期研究并推出了NHS补贴IVF治疗,并逐渐放宽年龄限制到42岁,目前NHS对辅助生殖治疗提供最多3个周期的全额报销。

相信通过一系列生育支持政策体系,中国生育率有望触底回升,人口有望实现结构优化和长期均衡发展。

一、概念及需求分析

1.1 揭开辅助生殖的神秘面纱

1.1.1辅助生殖:治疗不孕不育的有效技术

辅助生殖技术(Assisted Reproductive Technology,ART),主要指以人工授精和体外受精-胚胎移植等方式,辅助不孕不育夫妇完成妊娠。世界卫生组织(WHO)曾预测不孕不育症将被列为21世纪人类三大疾病之一,仅次于脑瘤和心脑血管疾病。不孕不育是生殖系统疾病,具体表现在经过12个月或者更长时间经常性进行未有避孕的性行为后仍未能临床怀孕,学术上将其划分为女性不孕症、男性不育症以及其他因素引起的不孕症。目前治疗不孕不育的主要方法有药物治疗、手术治疗和辅助生殖治疗三种方式,辅助生殖一般作为常规药物和手术方式未见成效后的最终解决方案,其成功率能达到40%-60%。

根据受精的完成过程是在女性体内或体外,可以将辅助生殖技术分为人工授精和体外受精两类。1)人工授精(Artificial insemination,AI)是指将男性精子以人工方式注入女性生殖道实现受孕。根据精子进入女性体内的方式将人工授精分为:子宫内授精、阴道内授精、子宫颈内授精和卵泡内授精等多种方式。同时,根据精液来源不同,分为夫精人工授精(AIH)和供精人工授精(AID)。2)体外受精是指将女性卵子从体内取出,并在体外进行授精培养形成胚胎以后再植入女性子宫,包括常规的 IVF-ET、通过 ICSI 进行 IVF、胚胎植入前遗传学诊断和筛查(PGT)。国内通常将其列为第一代/第二代/第三代技术,三种技术没有优劣之分,只是适应症和技术手段的差异。

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1.1.2试管婴儿:治疗不孕不育的最后一道防线

我们常说的试管婴儿是指体外受精-胚胎移植技术,是指采用人工方法让卵细胞和精子在体外受精,并进行早期胚胎发育,然后移植到母体子宫内发育而诞生的婴儿,是辅助生殖的主要技术类型之一。

一个完整的试管婴儿治疗周期包括促排、取卵、受精、移植、妊娠测试,根据方案不同,治疗周期大约需要1.5-3个月。1)最开始需要刺激卵巢进行促排卵,让女方同时产生多个卵子,1-2周后,卵子可被取出,此时可将卵子冷冻或者直接与准备好的精子结合形成受精卵。2)在卵子受精过程中,如果男方精子健康,则精子卵子可自然结合形成受精卵;如果精子不足或者受精障碍,则可使用卵泡浆内单精子显微注射(ICSI)形成受精卵。3)在胚胎发育2-3天内可进行胚胎移植或者在胚胎发育5-6天移植囊胚或将胚胎冷冻。此阶段可以使用胚胎植入前遗传学诊断和筛查(PGT)。4)在移植后12-14天可以进行妊娠监测,并在28、38天进行B超检查。

试管婴儿技术于1978年起源于英国,1980年代在欧美和亚洲兴起,1990年代相关技术逐渐改善,21世纪开始进入成熟发展阶段,成为治疗不孕不育的主要技术之一。

第一阶段(探索期),1978年全球首例试管婴儿诞生于英国,但当时由于伦理问题该技术并不被接受,并遭受限制和批评。

第二阶段(发展期),1980年代开始,试管婴儿技术先后在欧美和亚洲兴起。1980年澳大利亚诞生首例试管婴儿;1981年,美国第一例试管婴儿诞生;1982年,法国、希腊、瑞典、以色列首例试管婴儿相继诞生;1983年亚洲第一例试管婴儿在新加坡诞生;同年日本第一例试管婴儿诞生;1988年中国大陆第一例试管婴儿诞生。

第三阶段(优化期),试管婴儿的二三代技术相继出现。1990年,英国Alan Handyside教授成功用PCR技术对有X染色体疾病的夫妇进行筛查,健康女婴诞生,这是最早的胚胎植入前遗传学诊断和筛查技术;1992年,比利时学者发明ICSI技术并成功活产,该技术可以直接将精子注射到卵细胞浆内,主要针对少弱精子精患者,试管婴儿技术成功率得到提升。

第四阶段(成熟期),21世纪辅助生殖技术已经遍布全球,逐渐成为治疗不孕疾病的重要手段。2010年“试管婴儿之父”罗伯特·爱德华兹荣获2010年诺贝尔生理学或医学奖,试管婴儿被称为“里程碑式”技术。根据国际辅助生殖监督委员会(ICMART)数据显示,2017年世界79个国家辅助生殖治疗周期数接近200万,较2014年增长了20.1%,辅助生殖技术发展速度较快。并且2017年传统体外受精(IVF)和使用卵细胞浆内单精子注射技术(ICSI)治疗周期占比分别为30.7%和69.3%,ICSI使用更加普遍。

冷冻技术方面,主要包括冻精、冻卵、冻胚,技术发展逐渐成熟。其中冻精技术发展比较成熟,最早的研究可以追溯到1776年,距今已经有两百多年的历史;1950年代,世界首例冷冻精子成功授精出现在美国。冷冻胚胎技术最早应用于畜牧业,1984年,首例冷冻胚胎移植成功的婴儿诞生在澳大利亚的墨尔本。

冻卵技术发展相对较慢,技术难度相对更高,1986年,澳大利亚首次使用慢速冷冻技术的冻卵成功受孕;1999年,德国首次使用“玻璃化”速冻法的冻卵成功活产。2000年,世界首例冰冻精卵子在新加坡受孕成功;2004年,世界首例“三冻”试管婴儿出生于意大利;2006年,中国首例、世界第二例 “三冻”婴儿诞生。根据ICMART数据显示,2017年统计的79个国家(不包括中国)使用冻胚移植的周期超过60万个。

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1.2 全球有辅助生殖需求的女性约3000-4000万——大龄育龄妇女占比提升、初婚初育年龄增加,辅助生殖需求增加

1.2.1人口老龄化背景下,育龄妇女面临高龄化趋势

育龄妇女一般是指15-49岁的女性,其中20-34岁女性为生育旺盛期妇女。15-19岁女性一般处于月经初潮期之后,具备生育能力,但是整个生殖系统功能还未发育完善,存在妊娠期高血压、产道裂伤等早育风险;20-34岁女性为生育旺盛期妇女,此阶段的女性整个身体状态较好、卵巢生殖机能与内分泌机能最旺盛,是生育最佳时期;35岁以上女性为高龄育龄妇女,此阶段女性妊娠风险大,特别是40岁以上妇女,在临床上被列为高危孕产妇。医学数据显示,不孕率随着年龄的增加而急剧上升。15-34岁女性的不孕率约为7.3%-9.1%,而35-39岁女性的不孕率直升至25%-30%,40-44岁女性则高达30%以上。

全球15-49岁育龄妇女数量持续增加,作为人口第一大国的中国育龄妇女数量自2011年开始减少,且20-34岁生育旺盛期妇女占比较低,育龄妇女高龄化明显。

从15-49岁育龄妇女数量看,全球育龄妇女数量呈上升趋势,1950-2021年从6.2亿增至19.4亿人;其中,印度从0.9亿增至3.7亿,占比从13.9%增至19%;美国从0.4亿增至0.8亿人,占比从6.1%降至3.9%;中国从1.3亿增至3.3亿,占比从20.8%降至17%,在2011年开始中国育龄妇女数量呈下降趋势,数量从2011年的3.8亿降至2021年的3.3亿,减少了约4000万人。

从分年龄段育龄妇女占比看,高收入、中收入、低收入国家35岁及以上育龄妇女占比分别为45.7%、39.2%、28.1%,收入越高,育龄妇女高龄化越明显;其中西班牙、日本、韩国育龄妇女的高龄人群占比较高,35岁以上占比分别为52.3%、50.8%、49.2%,中国占比46.3%,处于较高位置,并且40岁以上育龄妇女占比为38.1%,高于高收入国家的36.9%。

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1.2.2晚婚晚育成趋势,初育年龄逐渐增加

晚婚晚育、初婚初育年龄推迟现象日益突出,是全球共有现象。

从结婚年龄看,近年来各国结婚年龄整体上行,在较富裕国家趋势更明显。OECD数据显示,1990-2019年日本、德国、加拿大、丹麦女性初婚年龄分别从25.6、21.6、25.2、25.9升至33.9、29.4、32、32.7岁,男性从28.4、28.2、27.6、30.5升至31.2、34、31.1(2008)、35.1岁。中国女性初婚年龄从22.5增至28岁,增幅较大。

从生育年龄看,1950-2000年,世界平均生育年龄由29.2岁下降至27.5岁;2000-2020年,世界平均生育年龄升至28.1岁,越来越多的女性选择晚育。OECD数据显示,2000-2020年,韩国、西班牙、日本、英国、美国女性初育年龄分别从27.7、29.1、28、26.5、24.9岁增至32.3、31.2、30.7、29.1、27.1,增幅分别为4.6、2.1、2.7、2.6、2.2岁;中国从24.3增至27.9岁,增加了3.6岁,增幅较高。初婚初育年龄推迟是全球共有现象,主要由于:年轻人受教育年份的延长;结婚、生育、养育、教育成本高;社会竞争激烈,就业压力大;婚育观念的改变。

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由于文化和法律规定等因素的影响,大部分欧美国家生育和婚姻关系逐渐“脱钩”,未婚同居现象普遍,非婚生育占比高。在一些北欧国家,同居伴侣被允许以注册“民事结合”的方式获得法律地位。二战后欧美发达国家对婚育问题更崇尚自由选择,欧美文化圈内“非婚生育”更多地被接受,西方国家在立法时也开始维护婚外同居者权益。

在美国,出生队列为1980-1984年男性的婚前同居率为69.7%,女性为64.6%;在英国,85%的结婚者先同居;在中国,根据CFPS2018年数据,出生队列为1980-1984年男性的未婚同居率为30.33%,女性为26.79%;出生队列为1985-1989年男性的未婚同居率为37.99%,女性为33.13%,未婚同居率不断上升。

婚前同居发挥了婚姻的部分功能,对婚姻起到一定的替代作用,减少了结婚的紧迫性,提高了非婚生育的概率。目前婚生与非婚生孩子的权利也基本平等。从婚育年龄间隔看,根据OECD数据,欧美国家的女性初婚初育年龄“倒挂”现象明显,2020年英国女性初育年龄为29.1岁、初婚年龄为32.1岁;美国女性初育年龄为27.1岁、初婚年龄为38.1岁;法国女性初育年龄为28.9岁、初婚年龄为33.1岁,婚育关系“脱钩”。东亚长期受儒家文化影响,婚姻观较传统,韩国女性初育年龄为32.3岁、初婚年龄为30.8岁;日本女性初育年龄为30.7岁、初婚年龄为29.4岁。经合组织成员国非婚生子比例平均是40.7%,其中智利最高为73.7%、法国60.4%、瑞典54.5%;日本、韩国仅为2.3%、2.2%。

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1.2.3大约多少育龄夫妇有辅助生殖需求?

国际上对不孕率的界定尚未统一,不同口径的定义有差距。世界卫生组织(WHO)使用的不孕症的临床定义是“一种生殖系统疾病,定义为在 12个月或更长时间的常规无保护性交后未能实现临床妊娠”;世界卫生组织的流行病学定义是“有怀孕风险的育龄妇女(15-49岁)报告尝试怀孕两年以上未成功”;人口学领域的定义是暴露于怀孕风险中长达 5 年的育龄人口无法怀孕或活产。可见,不同定义在妇女“没有怀孕”还是“没有活产”;“不孕”状态持续时间长短这些问题上有一定差距。

不孕症分为原发性不孕和继发性不孕。原发性不孕指的是一个人此前从未怀孕,继发性不孕症是指之前至少有一次怀孕。根据世界卫生组织论文中的估计,以活产为限制、以5年为“不孕”状态持续时间,2010年想要孩子的女性(20-44岁)原发性不孕症占比为1.9%、继发性不孕症占比为10.5%。根据ESHRE的数据,欧洲有2500万人面临不孕症;根据美国疾控中心CDC的数据,美国已婚育龄女性约9%的不孕、所有育龄女性中约有13%的女性生育能力受损。

根据估算,全球约有2亿育龄妇女被不孕症所困扰,其中有辅助生殖需求的约有3000-4000万,并且随着育龄妇女高龄化、生育年龄推迟等因素影响,辅助生殖需求将进一步增加。根据联合国的估算,2021年全球想要孩子的育龄妇女(20-44岁)数量为14亿。如果按照20-34岁8%、35-39岁25%、40-44岁30%的不孕率假设计算,全球约有2.1亿育龄妇女被不孕症或者相关疾病所困扰、生育能力受损,不孕率约为15.2%;如果按照已婚育龄妇女计算,全球约有1.7亿对被不孕症困扰的夫妇(未考虑男方不育情况);考虑不孕患者中有辅助生殖需求的占比约为15%-20%,全球有辅助生殖需求的女性约3000-4000万人。分国家看,中国生育率受损人数约为3786万人、美国约869万人、日本约278万人。

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二、全球辅助生殖行业发展图景

2.1 辅助生殖实际治疗情况:中国辅助生殖使用率低,接受治疗患者集中在35岁以下

从总量看,中国是全球辅助生殖周期数最多的国家,2020年辅助生殖治疗周期超过130万个,其次是日本、美国、俄罗斯、西班牙,辅助生殖治疗周期分别为45.8万、33.1万、16.1万、14.8万个;从每万名20-44岁妇女使用ART的治疗周期数看,以色列、日本最高,均超过270个。

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大部分欧洲国家的辅助生殖使用率与总和生育率成正比,由于辅助生殖可以让一部分“不能生”的群体产生活产婴儿,对提升总和生育率有积极影响。21世纪以来,一些研究认为,关于辅助生殖的规定应纳入欧盟和各成员国的国家战略,以扭转生育率下降和减慢人口老龄化进程,“不能生”人群逐渐被关注。数据显示,比利时、丹麦、瑞典、法国等国家的每万名20-44岁妇女使用ART的治疗周期数较高,总和生育率也较高,均高于1.5,法国得益于其完善细致的津贴体系、多样化的托幼服务和家庭友好型企业氛围,总和生育率最高。

日本辅助生殖使用率高,但是总和生育率极低,主要是由于日本鼓励生育政策调整缓慢、错过最佳时期,而日本从2004年开始补贴ART,并不断加大力度,通过辅助生殖出生的婴儿数量逐年增加,占比从2004年的1.6%增至7%,截至2019年累计出生婴儿数超70万,但也难以改变总人口下降的趋势,2008年以来人口规模不断下降。美国总和生育率较高,35-40岁育龄妇女治疗使用率较高。

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分年龄段看,中国35岁以下治疗周期占比超过70%,而日本、美国、英国、澳大利亚均低于50%,日本仅24.5%。从分年龄段使用率看,日本、美国、英国、澳大利亚的35岁以上患者ART使用率高于35岁以下,中国目前35岁以下使用率较高,未来随着大龄育龄女性占比增加、治疗接受度提升,辅助生殖需求将会进一步释放。

分类型看,西班牙使用捐赠配子的治疗周期占比较高,为37.4%;美国、英国占比在10%-20%;中国台湾、澳大利亚占比小于10%。

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2.2 影响辅助生殖需求释放的因素有哪些?

2.2.1各国辅助生殖门槛不同,中国相对较高

政策方面,大部分国家允许单身女性使用IVF、冻卵等辅助生殖技术,而配子捐赠、代孕等技术涉及主体较多,各国法律规定不一。目前代孕涉及的参与者较多、伦理问题容易出现,因此多数地区禁止代孕行为,特别是以营利为目的的商业代孕行为。配子捐赠是指将精子、卵子或胚胎给予另一个有意愿成为父母的人,由于此过程涉及多方家庭关系,存在伦理道德方面的隐患,因此备受争论,各国对配子捐赠的法律规范也不尽相同,特别是在匿名捐赠、卵子捐赠、有偿捐赠方面观点不一。

相对来说,各国对于单身女性进行辅助生殖的政策较为宽松,大部分国家允许单身女性做试管婴儿和冻卵。对于女性来说,冻卵是生育力保存的重要手段,尤其是在现代职场女性要兼顾家庭和事业的背景下,推迟生育往往会削弱生育能力,能够在合适的年龄选择保存自己的生育能力是女性需要的,也是赋予女性生育自由权的一种手段。

在美国,任何公民(包括单身人士)都可以通过辅助生殖技术来获得自己的孩子。但是在代孕方面各州法律有差异,美国绝大部分州都允许代孕,最友好的是加州,对委托方身份无任何限制,孩子出生后的归属权也没有争议,最严格的是密歇根州,代孕最高可罚款五万美元,并可处以最高一年的监禁。

在日本,日本妇产科学会伦理委员会在1983年的“关于体外受精·胚胎移植的见解”中明确进行IVF的患者需是已婚夫妻,并且能够提供相关证明材料,2006年相关意见保留“已婚”,但是不需要提供证明材料,2014年,由于社会形势变化,夫妻生活方式多样性增加,很多医疗诊断不需要经过婚姻确认,在这种背景下,日本妇产科学会删除了进行IVF治疗患者的“已婚”条件。关于代孕,日本妇产科学会认为代孕违背“人不应该完全被视为生殖手段”的基本思想,并且给第三方带来巨大风险,违背出生儿童福利,因此日本明确禁止代孕。关于配子捐赠,日本国会正在讨论规制等方面的内容。

在西班牙,法律明文规定,所有女性都有权利进行辅助生殖治疗,与女性的婚姻状况和性取向无关。在西班牙,可以进行供卵/精试管婴儿治疗,配子的捐赠者和受赠者均匿名。在西班牙,代孕是被禁止的。

在澳大利亚,无论是异性夫妇、女同性恋伴侣还是单身女性,均可参加公共基金支持的辅助生殖技术项目。其中冷冻卵子需在10年内使用。代孕方面,澳大利亚非商业代孕是合法的,但禁止非商业代孕。此外,澳大利亚允许供卵,但禁止商业供卵。

在中国,《人类辅助生殖技术规范》中明确规定,禁止单身妇女实施人类辅助生殖技术,要求接受ART治疗时查验不育夫妇的身份证、结婚证和符合国家人口和计划生育法规和条例规定的生育证明原件并备案。

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此外,宗教文化影响个人观点、社会规范、思想发展,对一个地区是否能够获得辅助生殖服务的影响较大。不同宗教对胚胎的道德地位存在意见分歧,从而影响其对ART技术的接受程度。对“胚胎作为一个人”持有严格态度的国家,会通过宗教法令、社会劝阻甚至立法来限制ART技术的应用,比如罗马天主教。哥斯达黎加位于拉丁美洲的一个总统共和制国家,是罗马天主教国家,禁止体外受精,也是全球唯一一个全面禁止体外受精的国家,该国认为此技术侵犯了人权;伊斯兰教对辅助生殖有特定的限制,一些穆斯林如果使用捐赠者卵子,前提是男性将捐赠者作为妻子,后续他们可能会离婚、也可能不会。

2.2.2安全性是首要因素,降低多胎率成国际共识

辅助生殖技术属于医学治疗手段,安全性是首要因素,影响安全性最重要的可控因素是移植胚胎数量。虽然仍有人把试管婴儿技术看作可定制化的治疗手段,希望通过此技术获得双胞胎,但在医学领域,双胎或多胎属于高危妊娠,相关专家指出,双胎母亲并发妊娠期高血压疾病可高达40%,比单胎多3-4倍;对于胎儿来说,早产率和畸形发生率也高于单胎。

国际上对单胚胎移植基本形成共识,多胎移植率持续降低。欧洲人类生殖与胚胎协会在2002年最早提出单胚胎移植的目标,逐渐被各国采用;美国生殖医会在2006年也开始提倡患者使用单胚胎移植;英国人类受精与胚胎学会在2008年发起“一次一个”运动、降低多胎率;日本妇产科医学会自2008年起建议最多移植2枚胚胎;2018年中华医学会生殖医学分会推荐通过单胚胎移植策略,持续关注减少多胎妊娠。根据ICMART数据,2017年,除了非洲,其他洲的两个及以下胚胎移植比例均大于80%,澳大利亚占比超过90%。

2.2.3成功率受年龄影响,年龄越小、成功率越高

许多考虑ART治疗的人会希望有更高的成功率,在进行诊所选择时会进行对比,但对成功率的了解并不清晰。根据人类胚胎管理局的2021年的全国患者调查,在选择诊所时患者最看重的因素之一是成功率(53%)。衡量辅助生殖成功率可以用妊娠率、活产率来表示,其中妊娠率是指所有治疗周期或者移植周期中成功怀孕的比例、活产率是指所有治疗周期或者移植周期中成功活产的比例,在进行成功率对比时,需要注意分母是治疗周期还是移植周期,由于所有治疗周期并不都进行当期移植,而是将卵子或胚胎冷冻起来等待移植,所以移植周期成功率大于治疗周期成功率,进行成功率对比时不能将两者混淆。从移植成功率看,美国、中国大陆、中国台湾的移植周期活产率分别为45.6%、41.8%、35.6%,处于较高水平。

另外,成功率受患者年龄、治疗方式和类型、配子来源等方面的影响,一般来说患者年龄越小、成功率越高。根据2015年《Reproductive Biology and Endocrinology》中对于8国生育专家的调查结果显示,35岁以上的患者成功率明显大幅下降。

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2.2.4生殖中心的数量受牌照和准入规则约束,质量是根本

从数量看,日本、西班牙、意大利的ART诊所的总量和密度均较高,数量增长依赖于牌照发放。从每百万15-44岁妇女拥有的机构数量来看,西班牙、意大利、日本相对较高,分别为30个以上,而中国最低,仅为1.9个。从每百万人口拥有的机构数量来看,西班牙、意大利和日本相对较高,而中国仅0.37。根据2021年国际生育学会联合会(IFFS)对90多个国家的调查报告,有77%的国家的ART中心受许可证要求的约束,其中70%的国家ART中心受证书、定期报告和现场检查的组合约束。辅助生殖涉及医学、伦理、法律等方面的问题,牌照限制是国际通用规则,能够确保治疗过程的规范和安全。

从质量看,医院和医生的专业水平、实验室环境和设备、治疗过程中的管理等是衡量机构质量的关键指标,需要被重视。根据IFFS的报告,有70%的国家ART实验室要遵循许可标准,该比例较2018年增加12个百分点,越来越多的国家重视实验室规范性;有57%的国家接受专门ART培训的内分泌与不孕不育医生必须持有证书;有53%的从事ART治疗的妇产科医生需要遵循许可标准;有59%的国家需要精神卫生专业人员相关执照要求;有19%的国家报告生育护士的具体执照要求。

辅助生殖涉及不同领域,通过对医生、实验室、护士等相关人员提供前期认证到后期的监管,建立完善的质量管理体系。欧洲人类生殖与胚胎协会(ESHRE)开展ART中心认证计划,基于临床实践、安全性和质量标准帮助治疗中心制定安全质量管理策略,ESHRE认证要求涵盖综合服务、实验室服务、临床服务等方面,多方位把控机构质量。患者体验是影响其使用该技术以及提升后续成功率的关键因素之一,相关心理疏导人员的介入会缓解患者紧张情绪、改善整体治疗效果。

2.2.5费用负担是限制性因素,费用负担低的国家、治疗意愿相对高

治疗费用负担影响患者选择治疗的意愿,IVF的平均治疗负担越低,辅助生殖技术使用率相对较高。根据ESHRE第34届欧洲生殖年会报告指出:尽管试管婴儿技术使用持续增加,但这一治疗仍然受经济因素的很大影响,不是所有人都能负担得起。

从价格看,不同国家辅助生殖治疗费用有所差距,根据HFEA及2022年患者指南和公开资料显示,各国单个周期IVF治疗费用(使用自体配子)在2600-18000美元之间,其中美国治疗费用最高,单周期可达17500美元及以上,欧洲国家治疗费用相对较低,单周期在6000美元以下。

从治疗费用负担看,IVF的平均治疗负担越低,辅助生殖治疗的使用率相对较高,加拿大、美国、俄罗斯的居民IVF治疗费用负担(不考虑国家补贴)较高,分别为33%、28.6%、28.2%,而每万名20-44岁女性使用ART治疗周期较少,相比之下,丹麦、澳大利亚、以色列的居民IVF治疗费用负担(不考虑国家补贴)较低,仅10%左右,这些国家的每万名20-44岁女性使用ATR治疗周期较高,均超过150。

由于各国对于辅助生殖的资助和补贴差异很大,考虑补贴后能够更明显看出IVF费用负担与ART的关系。多数欧洲国家提供ART医保资助,丹麦、法国、西班牙通过国家医保计划对ART费用全覆盖,以色列为45岁以下妇女提供几乎全额的辅助生殖补贴、直至有两个孩子,澳大利亚医保对IVF/ICSI的补贴比例在50%以上,这些国家居民的辅助生殖治疗费用负担低,辅助生殖技术使用率相对较高。

《国际辅助生殖研究报告:2022》

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三、为什么要对辅助生殖提供经济支持?

3.1 政府对辅助生殖提供经济支持净回报为正,净回报率3-16倍——基于国外学者的研究论述

市场经济中稀缺资源的配置由价格机制来实现,多项研究表明,辅助生殖技术的使用一定程度上取决于治疗人群的自费负担。根据在美国医学会杂志(JAMA)发表的论文《体外受精保险范围和活产机会》中的调查结果显示,与自费IVF的女性相比,拥有IVF保险的女性更有可能再次尝试IVF,因此有治疗保险的女性累计活产率更高。

根据欧洲人类生殖和胚胎学会的年度数据,补贴水平高的国家,首次体外受精周期的平均年龄更小,治疗等待时间更短。国外学者试图分析体外受精的成本和收益,由于生育孩子会产生超出家庭单位的外部效应,通过将辅助生殖获得的活产婴儿的成本和其一生缴纳的税收等贡献进行比较,可以计算补贴投入的回报率。

具体思路:假设政府提供不孕患者提供成功获得一次怀孕周期所花费的治疗成本,从未来新生儿所贡献的净税收收入的角度分析政策提供补贴的可行性,其中净税收收入为个人工作期间所贡献的税收收入减去政府提供的医疗保健及救济金等支出。

成本:在生命的早期,国家支付儿童税收抵免、医疗保健和教育费用;在生命的晚期,国家支付养老保障费用等。

收益:在就业阶段,个人会通过直接或间接的形式缴纳税收,同时也会获得一些国家福利。

从结果看,各国学者结论相似,体外受精的公共投资可以带来积极的经济效益,净回报率在3-16倍。通过体外受精实现一次活产的成本(考虑到受孕所需的体外受精周期总数和怀孕导致活产的概率)从4000美元到16万美元;按照贴现率在3%-5%的假设下,各国的终生净税贴现值为3万美元到16万美元;通过辅助生殖受孕的支出和收入平衡年龄在36-40岁;净回报率在3-16倍。

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3.2 经济支持的方式有哪些?——国际经验

辅助生殖的直接好处是增加单身女性或夫妻成为父母的机会,特别是40岁以下的妇女,并且由于活产而增加了国家年轻人口,对缓解少子、老龄化有积极影响。日本、韩国、瑞典等国家将辅助生殖技术视为解决生育率下降问题的方法。为了减轻ART治疗的经济负担,许多国家政府提供各种类型的公共资金支持,如医疗保险、补贴、税收优惠等。

发达国家中,辅助生殖治疗周期数最多的国家是日本和美国,日本自2004年开始引入ART补贴,并不断扩大补贴范围,通过给予辅助生殖治疗慷慨的补贴,支持不孕患者治疗,2008-2019年通过辅助生殖技术出生的活产婴儿数占出生人口的比例从2%增至7%;美国是较早开展辅助生殖技术的国家,自1981年第一例试管婴儿诞生后,相关辅助生殖技术需求增加,随着辅助生殖技术的完善和需求提升,美国开始关注治疗不孕症的费用支持,通过辅助生殖技术出生的活产婴儿数量占比不断增长;欧洲是辅助生殖发展较成熟的地区,法律规范健全,绝大部分欧洲国家对ART提供医保资助,由国民健康保险计划覆盖,部分国家还有商业保险。

《国际辅助生殖研究报告:2022》

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从资助比例看,各国资助辅助生殖的比例不同,包括全额资助、部分资助和不资助。其中英国、比利时、法国、西班牙、以色列向符合条件的夫妇或个人提供辅助生殖的全额补贴;奥地利、保加利亚、捷克、丹麦、德国、意大利、澳大利亚等国家提供部分公共资金支持,其余费用由个人承担,奥地利要求三分之一自付比例、芬兰要求自付25%的检查费和40%的医药费;普鲁塞斯、立陶宛不提供公共资金的支持。美国不提供ART公共资金,通过要求保险公司承保的形式减轻辅助生殖治疗的费用负担,目前已有19个州出台不孕不育保险法,要求雇主为员工投保,2019 年《不孕症治疗和照护法案》要求政府资助的健康保险计划为患者提供不孕不育治疗服务的承保,目前正在审议。

从资助周期看,各国资助1-6个周期。其中澳大利亚、捷克、以色列资助不限次数,但是有的为了安全,建议一年不超过2次;奥地利、比利时、法国、匈牙利等国家资助4-6个周期;丹麦、芬兰、德国、西班牙、瑞典、英国资助3个周期;苏格兰、斯洛伐克资助2个周期;乌克兰资助1个周期;具体资助情况会根据患者年龄等限制指标来确定。

从适用场所看,在荷兰、西班牙、瑞典、英国,只有在公共诊所的辅助生殖技术才能获得公共资助;芬兰、新西兰、挪威、德国等国家通过公立和私人诊所为辅助生殖技术提供资助。

从资助标准看,大部分国家对辅助生殖公共资助有标准,包括临床标准和社会标准,其中临床标准包括年龄上限、需要有医学指征、对胚胎移植数量的限制、体重和吸烟等情况;社会标准民事或婚姻状况、以前的孩子和儿童保护。其中女性年龄上限和医学指征是最常用的标准。部分国家通过资助来限制胚胎移植的数量,新西兰政府自2005年起对符合条件的患者提供一个体外受精周期的资助,如果患者同意单胚胎移植,则可获得两个周期的资助;比利时自2003年以来,将胚胎移植政策与国家资助关联,在考虑女性年龄和治疗史之后,对胚胎移植数量进行限制。

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3.2.1日本:从经济补贴到医保适用,支援不孕治疗为应对少子化的对策之一

日本辅助生殖治疗周期数快速增加,2019年日本通过辅助生殖出生的婴儿占比7%。从治疗周期看,2000年日本ART治疗周期总数6.9万,自2004年引入补贴后,辅助生殖治疗周期数增长迅速,2019日本ART治疗周期总数为45.9万个,是2000年的6倍多。

从出生婴儿占比看,1990-2008年,通过辅助生殖技术(ART)出生的活产婴儿数量从0.1万人增至2.2万人,占出生人口比例从0.1%增至2%,年均增加0.1个百分点;2008-2019年通过辅助生殖技术(ART)出生的活产婴儿数量从2.2万人增至6万人,占出生人口的比例从2%增至7%,年均增加0.5个百分点,增幅明显提升。

《国际辅助生殖研究报告:2022》

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1)日本将减轻不孕治疗的经济负担作为应对少子化的对策之一,于2004年引入ART治疗补贴,通过逐渐取消收入限制、扩大补助对象范围,通过不断增加补助金额、减轻患者经济负担,并于2022年4月将辅助生殖纳入国民健康计划,实现不孕治疗的保险适用。日本在2010年对于IVF治疗的总补贴次数为9.6万次,而到2021年补贴次数近14万次(覆盖总周期的比例超30%)

从惠及群体来看,2004年,只有夫妇年收入低于650万日元的家庭,可申请辅助生殖补助金;2007年,将家庭年收入限制提高至730万日元;2020年取消了家庭年收入限制,补助惠及群体增加。

从补助金额来看,2004年每年最多补助10万日元;2007年补贴10万/次,每年最多两次;2005年单次治疗补助提升至15万/次;2015年将首次治疗周期补助上限额度到30万日元;2021年将每次补贴均提高至30万日元;2022年4月份后ART纳入医疗保险适用范围,根据报酬分数加点计算,每周期的优惠额度在35万-75万日元之间。

从补助次数看,2011年第一年补贴3次,此后5年内,每年补贴2次;2016年补贴设置年龄上限,女性年龄小于40岁的最高补贴6次、40-43岁的最多补贴3次;2020年次数限制改为女性年龄小于40岁的最高补贴6次/孩次、40-43岁的最多补贴3次/孩次,2022年纳入医保后仍适用。

从适用机构来看,2021年前日本实施特定生育补助金制度,日本国民IVF治疗补助计划在指定辅助生殖医疗机构适用,2022年ART纳入医保后,所有公立和私立ART医疗机构均适用。

从补贴资金来源看,2022年之前补助金由国家分担1/2,都道府县、指定城市、中核市分担1/2;2022年ART纳入医保后,报销费用由政府财政补贴、雇主和雇员缴纳的保险费来分担。

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日本对不孕症相关咨询事业提供资金支持,支持内容包括专业咨询中心、对不孕不育从业人员的培养研修、不孕不育症治疗的宣发事业,补助资金由国家和都道府县分别提供50%。其中不孕症咨询事业主要是以因不孕不育症而烦恼的夫妻为对象,提供针对夫妻等的健康状况的咨询指导、治疗和工作两不误的咨询对应、治疗相关的信息等;不孕不育从业人员的培养研修包括支援者以及医疗从业人员;

不孕不育症治疗的宣发事业是为了加深社会对不孕症和不育症的理解,营造易于接受治疗的环境。由于日本经历过不孕治疗的人中有16%的人因为无法兼顾不孕治疗和工作而离职,为了将不孕治疗与工作平衡,日本致力于认证“不孕治疗和工作平衡”的企业,通过相关休假制度、出勤制度等因素进行评选,并且针对企业主、雇员、职场领导等人群制定相应的制度导入手册。对于中小企业提供支援补助金,劳动休假5天,给予28.5万日元/次补贴。

2)日本辅助生殖技术不受法律约束,新技术引用较快,辅助生殖技术主要由妇产科学会进行规范。1983年日本妇产科学会发布《关于体外受精和胚胎移植意见》,其中涉及对精子、卵子、胚胎储存和移植的技术规范要求,随后1988年发布《关于冷冻保存和移植人类胚胎和卵子的意见》进一步规范保护卵子和胚胎。2008年发布《关于预防生殖辅助医学中多胎妊娠的意见》,限制移植胚胎数量以减少多胎妊娠。

得益于日本妇产科学会的规范指导,日本辅助生殖技术在严格的标准下实施。关于冻卵,日本生殖医学会在2013年8月开始同意健康单身女性也可申请冷冻保存其卵子,但不建议超过40岁的女性申请。关于代孕,日本妇产科学会认为代孕违背“人不应该完全被视为生殖手段”的基本思想,并且给第三方带来巨大风险,违背出生儿童福利,因此日本明确禁止代孕。关于配子捐赠,日本国会正在讨论规制等的存在方式。

3.2.2美国:以商业保险为主,提供不孕治疗的低息贷款

自1981年,美国第一个使用辅助生殖技术的婴儿出生以来,美国ART诊所数量和使用的周期数都稳步增加。2001-2020年,美国ART诊所数量从384家增至449家,近年诊所数量趋于稳定。根据CDC数据,美国辅助生殖治疗周期数量逐年提升,2001-2010年从10万个增至14.7万个,年均增速5%;2011-2020年从15.2万个增至32.6万个,年均增速8%,增速明显提升。主要由于不孕治疗需求提升以及治疗费用支持体系完善。

《国际辅助生殖研究报告:2022》

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1)从法律规范来看,美国法律对辅助生殖较宽松,任何公民(包括单身人士)都可以通过辅助生殖技术来获得自己的孩子。冻卵方面,美国各州对于女性冻卵没有限制,冻卵时长一般保存期限为5-10年,但不建议无限期保存。美国冷冻胚胎没有婚姻、年龄、生命限制。代孕方面,美国的代孕在联邦层面仍然不受监管,每个州都有各自的法律或法院先例。

辅助生殖友好州有以下三个特征:从代孕许可来看,大多数代孕友好州则允许任何婚姻状况、性别、性取向的人申请代孕,无论是否与孩子有遗传关系。‎从代孕协议来看,辅助生殖友好州允许预期父母和代理人签订代孕协议,明确双方的责任以及代孕期间的财务安排。从出生证明来看,多数辅助生殖友好州支持产前亲子关系声明,即规定医院在婴儿出生证明上印刻其预期父母的名字,而非代理人姓名,即在产前就确定准父母的合法亲子关系。

2)从资金支持看,目前辅助生殖治疗由商业保险覆盖,资金支持成本主要是企业主,公共资金支持体系尚未完成。美国联邦法律没有要求为不孕症治疗提供保险,州政府制定不孕症保险法。截至 2022 年 6 月,已有 20 个州颁布了不孕症保险法,其中 14 个州的法律包括 IVF 保险,12 个州制定了针对医源性(医学引起的)不孕症的生育保存法。加利福尼亚州、路易斯安那州、蒙大拿州和西弗吉尼亚州特别将体外受精等辅助生殖技术排除在不孕不育保险外。

涵盖的服务方面,夏威夷、罗德岛、俄亥俄州、马里兰州、新泽西州等16个州明确不孕症保险涵盖体外受精,罗德岛、加州、马里兰州等9个州明确不孕症保险涵盖生育力保存项目。

条件和范围方面,罗德岛、阿肯色州、马里兰州等8个州明确提出了使用不孕保险所需要的年龄限制以及使用次数等条件。罗德岛将女性年龄限制在25-42岁,治疗额度上限为10万美元;马里兰州明确保单必须涵盖每个活产3次体外受精,终生最高赔付10万美元;纽约州规定,为大型团体保险市场(100 名或更多员工)的患者提供3 个IVF周期。

限制条件方面,多数州规定自行投保的团体、人数小于50人的小企业、宗教组织无需强制覆盖保险。

根据美国不孕症协会(RESOLVE)使用美国人口普查数据和全国家庭成长调查数据来计算每个州生育力受损的不育妇女(已婚和未婚)的数量,目前有不孕症保险法的州能够覆盖51%的生育力受损人数。

美国不仅通过企业主提供的不孕治疗保险缓解患者资金压力,而且还有专业融资机构为不孕治疗提供相关低息贷款服务、辅助生育诊所提供生育融资计划、风险分担计划等。其中,盟友贷款、Future Family、LendingClub等融资机构为体外受精、冻卵、捐赠服务提供相关资金支持,最低利息不到4%,最高可贷25万美元的资金;JFLA提供犹太人免费贷款,最高额度2万美元,致力于减轻与体外受精相关的不断增加的费用。

生育诊所也提供相应的融资支持计划,比如ARC生育诊所,为患者提供相应的生育套餐,并通过成功计划、两周期+、三周期+计划,对活产后未使用的周期进行退款。Fertility Access为寻求 IVF 治疗的患者提供各种退款和折扣选项,提供100%、50%的退款计划,在3次或2次治疗不成功时收到100%或50%的退款。

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3.2.3英国:医保覆盖IVF治疗,最多提供3个周期的全额报销

英国辅助生殖周期数呈上升趋势,且以人工体外受精(IVF)治疗手段为主,占比超过90%。截至2019年,英国辅助生殖治疗周期近7万个,是1991年的近5倍,年均复合增速5.2%。其中IVF周期占比超9成,是目前使用较多的治疗手段。从出生婴儿情况看,1991-2019年通过辅助生殖出生的婴儿数量从1760人增至2万人,占出生人口的比例从0.2%增至2.7%。

《国际辅助生殖研究报告:2022》

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英国政府在政策上不断加强治理体系建设,在发展期研究并推出了NHS补贴IVF治疗,并逐渐放宽年龄限制到42岁。

第一阶段(1978-1989年):探索期。1978年,世界上第一例试管婴儿诞生于英国,为不孕患者治疗开拓出一条新途径。由于此技术设计伦理、道德、安全等问题,引发一系列争论,英国于1982年成立沃诺克委员会,对于相关问题进行研究、用于回应争论,并于1984年开始发布沃诺克报告,建立辅助生殖技术和代孕规范的架构。

第二阶段(1990-1998):规范期。1990年英国政府发布全球第一部涉及人类胚胎的相关监管法案《人类受精与胚胎学法案》,其中涉及到允许使用胚胎进行治疗,对精子、卵子和胚胎存储的研究。1991年,人类受精和胚胎管理局(HFEA)成立,根据沃诺克的建议,HFEA 将独立于政府、卫生当局或研究机构,并专门负责监管涉及人类胚胎研究的生育诊所,是世界上第一个涉及人类胚胎的辅助生殖治疗和研究的法定监管机构。在英国,需要通过HFEA的允许才能提供设计配子的医疗。1991年,英国有超过1200个使用IVF技术的婴儿出生。1993年,英国禁止婴儿性别选择。

第三阶段(1999年-今):发展期。1999年,英国成立国家卫生与临床优化研究所(NICE),用于临床服务研究,保证国家医疗服务体系(HNS)有效运行。2000年NICE开始制定用于NHS的生育指南,通过研究辅助生殖技术纳入NHS的成本收益等,提出为不孕女性提供NHS资助的IVF治疗的建议。2004年,要求NHS提供3次IVF周期。2013年,NICE更新了生育指南,建议提供从未接受过IVF治疗的40-42岁女性1次完成的IVF周期,具体实施情况取决于各区域情况。

从补贴政策看,NHS对辅助生殖治疗提供最多3个周期的全额报销,但是在英国的私人医疗保健机构治疗不能获得补贴,只能自费接受治疗,而且价格不受HFEA的监管,所以相同的治疗在不同诊所可能会贵2-3倍。

分年龄看,补贴在年轻群体中的份额略有下降,导致近年英国整体补贴水平下降,2009-2019年补贴占比从39%降至35%。2019年35岁以下、35-37、38-39、40-42、43-44、45-50年龄段人群接受NHS资助的IVF周期占比分别为48%、40%、37、12%、2%、2%,年龄越大、补贴比例越小;2009-2019年各年龄段接受补贴比例变动分别为-3.0、-5.5、-5.7、3.9、2.0、-0.3个百分点,40岁以下群体补贴比例略有下降。分类型看,英国各地资助异性伴侣的比例最高,在英格兰、苏格兰、威尔士和北爱尔兰NHS资助IVF周期占比分别为36%、61%、44%、46%,均高于其他类型,其中北爱尔兰仅对异性伴侣提供资助,同性及单身人士不在资助范围。

分区域看,英国各地补贴差异较大,苏格兰补贴比例最高。2014-2019年,苏格兰接受NHS的IVF周期占比从58%提升到62%,而威尔士此比例从42%降至39%、北爱尔兰从50%降至34%、英格兰从40%降至32%。其中苏格兰、威尔士和北爱尔兰的资金补贴标准区域统一,而英格兰的资金补贴标准由区域当地的临床委托小组(CCG)确定。

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